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中药对细胞色素P450影响的研究进展

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中药对细胞色素P450器响的研究进展
吴超,,商洪才‘,王保和“2 l天津中医药大学中医药研究中心,天津300150;2天津中医药大学第二附属医院 摘要通过对有关中药影响细胞色素P450的文献进行检索和总结,从CYP450研究概况,中药化学成分、单味 中药、中药复方对其影响几仓方面综述了当前该研究领域的研究进展。提出研究中药,特别是中药复方对细胞色素 P450的影响是中药现代化的重要内容之一,对指导临床合理用药具有非常重要的意义. 关键词中药;细胞色素P450;综述 中图分类号:R965 文献标识码:A 文章编号:1004—6852(2009)05—0077-03

细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450,P450)酶系 是药物代谢酶中最为重要的一族氧化酶,P450命名是依据 该酶系还原后与一氧化碳结合后形成复合物,于波长
450

提取纯化提供了先进的手段,有力促进了中药化学的发展。 目前中药成分对CYP450的作用有抑制和诱导2类[9]。王 德才等【10]设计实验观察白花前胡中总香豆素组分(TCP)对 小鼠肝药酶活性的影响,观察TCP(50 mg/kg,t00 mg/kg.
200 mg/kg,ig)对戊巴比妥钠(36

Pin处譬现吸收峰…,大多数药物在体内的代谢均与它

有关,依赖其含量和活性。细胞色素P450是肝细胞药物代 谢的t要酶系,参与药物在肝内降解的第1相反应,据估计 60%普通处方药需要通过细胞色素P450系统进行生物转 化。


mg/kg,ip)催眠作用的影

响。因为戊巴比妥钠主要由肝药酶代谢而灭活,仅约1%以 药物原形经肾排泄,故催眠时问的长短反映了戊巴比妥钠 在体内代谢速度的慢或快,对其催眠作用的影响可以阀接 地反映对肝药酶的影响,证实TCP呈剂量依赖性地延长戊 巴比妥钠的催眠时间,认为TCP能抑制小鼠肝药酶活性。王 德才等nl】证明,葛根素连续给药7天后,能显著缩短戊巴 比妥钠对小鼠的催眠时间。增加小鼠肝脏系数和肝CYP含 量,提高大鼠肝CYP和Cytb5(细胞色素b5)含瑷,并呈剂量 依赖性,提示葛根素对鼠肝微粒体CYP有诱导作用。曹亚杰 等[12】实验证明吴茱萸次碱(吴茱萸中提取出来的喹啉类生 物碱)在低浓度时对CYPIA具有选择性抑制作用,而高浓度. 时,对CYP2El、CYP2C19和CYP2D6也具有抑制作用。同时表 明吴茱萸次碱对CYPIA的抑制作用要强于CYP2EI、
CYP2C19和CYP2D6,在50 I.mol/L时对CYP2E1、CYP2C19和

CYP450研究概况 CYP450酶系是由CYP450基因超家族(Super-fami ly)

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编码形成的一群酶蛋白,分为线粒体P450、微粒体P450,与 药物等机体外来化学物质代谢有关的主要是存在于肝细胞 微粒体中,细胞色素P450酶系分布广泛,在肝、肾、脑、皮 肤、肺、胃肠道、胎盘组织、肾上腺、主动脉等组织、细胞的内 质网、线粒体和核膜内均有表达,但主要在肝脏表达t引。 CYP450存在于每一个肝细胞内。尤以小叶的中央静脉周围 密度最大【”,所以药学人员常以细胞色素P450代指肝细 胞色素P450。肿细胞色素P450酶系由3部分组成:血红素 蛋白(即细胞色素P450)、黄素蛋白(NADPH一细胞色素C还 原酶),以及磷脂(磷脂酰胆碱)[4】。CYP450有许多同工酶。 它们参与药物、致癌物,类固醇激素和脂肪酸的氧化代谢, 其中和外源化合物(包括药物)代谢密切相关的主要是 CYPlA、2A、2B、2C、3A等,它们参与氧化、还原、水解等反应。 对外源化合物有的起代谢解毒作用,有的则起代谢活化作 _目j【5]。CYP450对底物的结构选择性小强,一种CYP450可代 谢多类化学结构的化合物,同一种物质也可甫不同的 CYP450代谢,即CYP450具有底物重叠性【1]。CYP450有种 族、年龄、性别等个体差异【引.还有基阴多态性,按代谢速 度可分为强、弱代谢型“,这是造成药物代谢个体差异的重 要原因。另外,CYP450还受激素水*、昼夜节律变化等的影
响【“。


CYP2D6具有竞争性抑制作用。研究结果表明吴茱荚次碱在
50

tmol/L时对CYPlA2、CYP2E1、CYP2C19和CYP2D6具有

竞争性抑制作用。裴彬等“钉以CYP3A对其经典底物——睾 酮的羟化能力来判断五味子甲素对CYP3A活性是否有影 响。结果发现随给药剂量的增加,CYP3A的Vmax值逐步明显 降低,以22.5mg/kg组最为显著,提示五味子甲素对CYP3A 存在剂量依赖性的抑制作用。李卓等【14]研究证实半枝莲水 提物与醇提物在体外实验中对CYPIAI和CYPIA2的抑制作 用。涂自良等c15]证实葛根素对CYPlA2和CYP2D6的活性有 抑制作用。左笑从等[16)研究表明银杏叶提取物可增加大鼠
CYPlAl、CYPIA2、CYP281/2、CYP2C9、CYP3Al、CYP3A2、CYP2EI

的活性,在停用银杏叶提取物后,肝微粒体酶能快速恢复到 正常水*,对CYP2C9、CYP2B、CYPIA2有诱导作用;人体外肝 微粒体酶的研究表明:银杏叶提取物是CYPlA2、CYPIBI、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的抑制剂,银杏

中药化学成分对CYP450的影响 中药能起到治疗作用的物质基础无疑是化学成分,色

谱、光谱、质谱等技术的发展为中药的化学成分检测、分折、

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?r‘爰2009年第22卷j生三塑—垦!!竺Journal of TCM,2009 VoL22

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叶提取物在人体内对CYP2C19、CYP2E1有诱导作用。 2单昧中药对CYP450的影响 周军等[17】研究了叶下珠醇提物对NIH小鼠和SD大鼠 CYP450的影响,结果有诱导NIH小鼠和SD大鼠肝药酶的 作用。唐静成[1s]以利多卡因为探针药物,研究了五味子和 甘草对SD大鼠CYP450的影响,结果表明与空白对照组 相比,五味子(Schisandra chinensis)组和甘草(Glycyrr-
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存在几千年、有效性得到历史证明的传统医学,必将得到更 广泛的应用,而其对CYP450酶系影响的研究日趋重要。各 国学者从中药化学成分、单味中药和中药复方3个层面研 究了中药对CYP450的影响,取得一定的成果。但综观目前 的研究现状可以发现,已进行研究的中药品种还很少,而作 为中药主导作用形式的中药复方对CYP450影响的研究更 少。今后的任务是要更深入探讨中药对CYP450的影响以及 CYP450对各类中药的作用机理,全面揭示中草药在联合用 药时代谢、药效和毒副反应上的规律,预测临床联合用药所 致的药物间相互作用、防止配伍用药后的不良反应,确保临 床用药的合理及中草药的推广。
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685.

uralensis)组的CYP450水*分别增加了5896、91%,

有显著的诱导作用。夏雪雁[191的研究结果表明,当归总多 糖(Angelica sinensisPolysaccharides,ASP)对正常昆明 种小鼠的肝CYP450有诱导作用。雷霆雯等[圳研究发现,大 青叶可诱导CYP2EI的酶活性,但不呈剂量一反应依赖性及 时问一反应依赖性;而且大青叶并未对CYP2E1转录产生明 显的影响,并推测其诱导机制是通过稳定CYP2E1酶蛋白, 减少CYP2EI的降解和代谢延长其作用而起诱导作用。徐艳 霞等[21]实验证实姜黄可以抑制CYPlA2,呈现抗脂质过氧 化作用。王宇光等旧1报道了人参、藜芦合用后对CYP亚型 的调控发生明显的改变:人参单用抑制CYP2B、诱导CYP2C, 但与藜芦合用后表现出对CYP2B诱导、对CYP2C抑制。从而 得出不同中药对CYP亚型的调控具有选择性。揭示了中药 间配伍对CYP亚型的影响,可初步探讨CYP与中药十八反 的关系。徐芝秀等r引采用光谱法评价甘草、海藻提取液合 用后对雄性大鼠I相代谢酶肝细胞色素CYP3AI/2活性的 影响,用反转录聚合酶链式反应(RT—PCR)评价药物合用对 CYP3A1、CYP3A2的mltblA表达的影响,实验结果显示,药物
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合用后对CYP3A都有一定诱导作用。金科涛等r 24]研究证实 乌头、白及2药合用明显降低CYP3A1/2的活性,但对 CYPlA2、CYP2E1活性的作用不明显。董海燕等f25]通过实验 证明莪术、苍术、白术和茯苓均能通过激活PXR诱导CYP3A4 的转录表达,在浓度相同时,这4种中药对CYP3A4表达的 诱导作用依次降低顺序为:莪术>苍术>自术>茯苓。 3中药复方对0YP450的影响 按“君、臣、佐、使”原则组成的中药复方是中医传统用 药的精粹,在临床实践中,中药一般是以复方的形式应用, 达到治病和保健的功效。中药复方同样会对CYP450产生影 响,研究中药复方对CYP450的影响对保证临床用药安全有 效就显得特别具有实际应用价值。王德才等[∞】观察生脉注 射液(SMI)对小鼠肝药酶的影响,给予小鼠腹腔注射(ip)
7.5

【8】李德淳,朱理璎.药物代谢酶昼夜节律的变化观察与中医学 “择时用药”原则探讨f J】.中草药,1996,27(8):479-481. 【9】舒焱,周宏灏.细胞色素P450药物氧化代谢晦的遗传药理学 进展【M】.北京:科学出版社,2000:19-36. 【10】王德才,赵晓氏,李同德,等.白花前胡中总香豆素组分对小 鼠肝药酶活性的影响【J】.医药导报,2004,6(8):522-524. 【11】王德才,高允生,齐永秀,等.葛根素对小鼠和大鼠肝微粒体 细胞色素P450的影响【J】.中国药理学通报,2004,20(1 0):
1 194-1

195.

【12】曹亚杰,曹伟,余奇,等.吴茱萸次碱在人肝微粒体中对细胞 色素P450酶的抑制作用[J】.中南药学,2005,8(3):243-245. 【l 3】裴彬,蔡雄,缪晓辉,等.五味子甲素对大鼠肝细胞色素P4503A 影响的研究【J】.肝脏,2006,11(8):261-263. f14】李卓,李幸曼,王海云,等.半枝莲粗提物对人肝脏细胞色素 P450酶的影响[J】.中南药学,2008,2(6):53-55. 【15】涂自良,张澈,王启斌,等.葛根素对人肝微粒体中细胞色素 1'450酶活性的影响【J】.中国药师,2008,11(2):131—1 34. 【16】左笑丛,刘玉兰,吴翠芳,等.银杏叶提取物对C'fP酶的影响 及与其他药物的相互作用【J】.中国新药与临床杂志,2008,
27(1):64—69.

mm/kg和15 mL/kg的SMI。给药0.5小时后,高剂量

SMI能显著延长戊巴比妥钠对小鼠的催眠时间(P<0.01), 但对巴比妥钠的催眠时间无显著影响。连续给药6天后,2 个剂量的SMI均显著缩短戊巴比妥钠催眠时间,并提高小 鼠肝脏系数和肝CYP含量(P<0.05)。结论:SMI对肝药酶 表现为诱导或抑制作用,并与用药时间和观察时间有关。韦 炳华等[27】证实复方丹参滴丸能诱导大鼠肿微粒体细胞色 素P450的活性,且其作用随给药时间的延长而增强;冰片 能抑制大鼠肝微粒体细胞色素P450的活性,且其作用随给 药时间的延长而增强,因此复方丹参滴丸虽然作为OCT药 品,但在长期服用或配伍应用时亦应当慎重。 4讨论 随着世界上回归自然热潮的兴起,中药治疗作为一种

【”】周军.叶下珠醇提物对实验性肝损伤的保护作用【J】.广西中 医学院学报,200,1,7(1):527. 【18】唐静成.五味子和甘草对大鼠肝药酶的诱导作用导致利多卡 因药动学的改变【J】.首都医科大学学报,2005,26(1):43. 【19】夏雪雁.当归总多糖对小鼠肝脏药物代谢酶活性具有调节作 用(J】.中国中药杂志,2003,28(2):149一151. 【20】雷霆雯,李红梅,许庆忠,等.大青叶对小鼠肝脏cYP2E1酶活

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2009年第22卷第5期Gansu Journal ofTCM,2009

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阳陵泉穴现代研究栅况
苏强,张峰指导:单秋华 山东中医药大学,山东济南250014 摘要阳陵泉穴临床可用于治疗肩周炎、膝关节炎,落枕坐骨神经痛、胆绞痛、周围性面瘫等疾病,其是通过 对SCI后痉挛患者相关指标,对慢性胆囊炎相关指标,对肝炎患者相关指标的影响等来发挥治疗作用,动物实验亦 证实了阳陵泉的治疗作用。 关键词穴;阳陵泉;综述 中图分类号:R245.9 文献标识码:A 文章编号:1004—6852(2009)05—0079—03

阳陵泉穴始出自《灵枢?邪气脏腑病形》篇,又名阳之陵

和胆总管扩张率与对照组比较有显著性差异(P<O.05)。 本研究结果提示,通过针刺阳陵泉穴激发循经感传后,可使 胆囊收缩功能增强,胆总管扩张,可见针刺阳凌泉穴对胆道 疾病患者有明显治疗作用,可使胆囊收缩功能增强,胆总管 扩张,有利于胆道炎性分泌物的排泄及胆石的排出。 1.3对肝炎患者相关指标的影响刘燕[4】发现针刺肝俞、 胆俞、足三里、阳陵泉、三阴交、太冲穴可使老年慢性乙犁肝 炎患者肝纤维化指标明显下降,透明质酸(HA)、ⅡI型前胶原 (PclH)、层粘连蛋白(LN)与治疗前后比较有显著性差异 (JP<O.05,P<0.01)。 1.4与脑功能的相关研究王苇等[5】利用功能性磁共振 成像(fMRI)技术对不同受试者针刺阳陵泉穴入脑运动皮质 的反应进行了观察。结果发现,针刺后fMRI功能图上多个 与运动相关的大脑皮层功能区被激活,根据成像原理,其生 理实质是局部的血流量及血氧饱和度增加。这与先前的动 物试验和l临床研究认为针刺可以改善脑缺血区的*循环 结果一致。周诚等【6】进行了针刺阳陵泉穴f31RI脑功能成 像的研究,结果显示针刺阳陵泉穴,同侧枕叶视皮层均有明 显兴奋区,双侧枕叶视皮层都有明显兴奋区,针刺后枕叶视 皮层兴奋的*均BOLD信号强度增加。 2动物实验研究 z.1对急性胆囊炎豚鼠抗炎免疫指标的影响金周淑… 通过观察针刺阳陵泉、丘墟、日月及足三里穴治疗急性胆囊 79

泉(氓枢?本输》)、阳陵(《神应经》)。穴在腓骨小头前下方
凹陷中,为足少阳胆经合穴,又为胆之下合穴和八会穴之一 筋之会穴。具有舒肝利胆、清利湿热、强健腰膝、通络止痛之 功效。*年来阳陵泉穴单穴或处方配穴应用治疗多种疾病, 在治疗机理、实验研究及临床应用方面,均取得了一定进 展,现作一综述。 1作用机理研究 1.1对SCI后痉挛状态患者相关指标的影响痉挛状态 属中医“筋病”痉证”等范畴。阳陵泉为八会穴中的筋会 穴,历代医家均把阳陵泉列为治疗手足拘挛、抽搐转筋对症 选穴的代表穴,且疗效肯定。刘伍立等【1]通过针刺对SCI 后痉挛状态患者脑脊液(cSF)r氨基丁酸(GABA)的影响研 究,发现针刺阳陵泉、申脉、照海、三阴交、解溪,能提高CSF 中GABA的浓度。章薇等[21亦通过针刺阳陵泉为主对脑脊 液中r氨基丁酸(GABA)的影响中研究发现,以阳陵泉为 主穴,辨证取穴为辅,可以明显升高患者CSF中y-氨基丁 酸(GABA)的含量。至于其作用机理,尚有待进一步研究阐 明,显示出了其独特的优越性。 1.2对慢性胆囊炎患者相关指标的影响王力建13】在B 超下观察针刺阳陵泉穴激发循经感传对胆道收缩功能的影 响后,发现针刺阳陵泉穴后可使慢性胆囊炎患者胆囊大小 发生明显缩小,胆总管内径明显扩张。针刺前后胆囊收缩率

性及信使核糖核酸表达的影响【J】.中国医院药学杂志,2006,
26(9):1 095-1 097.

f24】金科涛,王宇光,石苏英,等.乌头白及配伍存在基于CYP3A1/2 的相互作用【J】.中华中医药杂志,2007,22(9):598-602. 【25】董海燕。邵敬伟,陈剑峰,等.4种中药调节细胞色素P4503A4 转录表达的研究【J】.中国中药杂志,2008,33(5):1 014—1 017. 【26】王德才,马健,徐晓燕,等.生脉注射液对小鼠肝药晦的影响 【J】.中国医院药学杂志,2004,24(1 0):62卜622. 【27】韦炳华,宗连柱,董静,等.复方丹参滴丸对大鼠肝微粒体细 胞色素P450含量的影响【J】.广东药学,2005,15(6J:22-24. (收稿日期
2008—12-30)

【21】徐艳霞,扈金萍.姜黄对肝细胞色素P4501A2的影响【J】.武 警医学,2004,15(5):348—350. 【221王字光,高月,柴彪新,等.人参、藜芦合用对大鼠肝P450酶 活性及mRNA表达的调控作用【J】.中国中药杂志,2004,29
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517.

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